NPM은 간독소를 촉진합니다

세포 사멸 및 질병 14권, 기사 번호: 575(2023) 이 기사 인용

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간 섬유증은 다양한 만성 간 손상으로 인해 발생하며 세계적으로 심각한 이환율과 사망률을 초래하는 경향이 증가하고 있습니다. 간 섬유증의 분자적 메커니즘의 해명은 이러한 병리학적 과정의 개입 및 약물 개발의 기초입니다. 뉴클레포스민(NPM)은 널리 발현되는 핵인산화 단백질로, 세포 증식, 분화 및 생존에 특히 중요합니다. 간 섬유증에서 NPM의 생물학적 역할은 아직 알려져 있지 않습니다. 여기서 우리는 NPM이 여러 경로를 통해 간 섬유증을 촉진한다는 것을 보여줍니다. 우리 연구에서는 NPM이 간경변 조직에서 상향 조절되고 간 성상 세포(HSC)에서 활성화된다는 사실을 발견했습니다. NPM 억제는 HSC에서 간 섬유증 마커 발현을 감소시키고 HSC의 증식과 이동을 억제했습니다. 생쥐 모델에서 HSC의 NPM 녹다운 또는 특정 NPM 억제제의 적용은 간 섬유증을 현저하게 약화시킬 수 있습니다. 기계적 분석에 따르면 NPM은 Akt/ROS 경로를 통해 HSC 세포 사멸을 억제하고 Akt 유발 lncMIAT를 통해 TGF-β2를 상향 조절함으로써 간 섬유증을 촉진하는 것으로 나타났습니다. LncMIAT는 miR-16-5p를 경쟁적으로 스펀지하여 TGF-β2 mRNA를 상향 조절했습니다. 간 손상에 반응하여 간세포, 쿠퍼 세포 및 HSC는 NPM을 상향 조절하여 TGF-β2 분비를 증가시켜 측분비 또는 자가분비 방식으로 HSC를 활성화시켜 간 섬유증을 증가시켰습니다. 우리 연구에서는 NPM이 Akt/ROS에 의해 유발된 HSC의 세포사멸과 Akt/lncMIAT에 의해 상향 조절된 TGF-β2를 통해 간독소 유발 섬유증을 조절한다는 사실을 입증했습니다. NPM 억제 또는 NPM 억제제 CIGB300 적용은 간 섬유증을 현저하게 약화시켰습니다. NPM은 간 섬유증에 대한 잠재적인 신약 표적이 됩니다.

간 섬유증은 일반적으로 다발성 간 손상으로 인해 발생하며 전 세계적으로 간 관련 질환 및 사망의 주요 원인 중 하나가 되었습니다[1]. 간 섬유증에 대한 효과적인 치료가 시급히 필요합니다. 그러나 섬유화의 기전이 완전히 규명되지 않아 항섬유화 약물의 개발이 제한되고 있다. 지금까지 승인된 항섬유증 약물은 없습니다.

간 섬유증은 간 성상세포(HSC), 간세포, 대식세포, 내피 세포 및 담관세포와 같은 다양한 세포와 ​​관련됩니다. HSC는 섬유증의 주요 효과인자입니다[2, 3]. HSC는 부비동 내피 세포와 간 상피 세포 사이의 간질 공간에 위치하며 간 조직 세포의 5~8%를 차지합니다. HSC는 정상적이고 건강한 간에서는 비활성 상태입니다[4]. 간 손상에 반응하여 휴면 HSC는 염증 요인이나 무질서한 간 미세 환경으로 인한 지속적인 산화 스트레스에 의해 활성화됩니다 [5, 6]. 활성화된 HSC는 증식 및 이동 특성을 나타내며 근섬유아세포 유사 세포로 변형되어 [7] 다량의 콜라겐과 세포외 기질을 분비하고 간 섬유증을 유발합니다. HSC는 세포외 기질의 거의 90%를 생산하며 콜라겐 침착의 주요 원인입니다[8, 9].

HSC를 활성화시키는 인자로는 혈소판 유래 성장인자, 형질전환 성장인자(TGF-β), 종양괴사인자, 인터루킨(IL) 등이 있습니다[10]. 이들 인자 중 TGF-β1은 강력한 섬유화 인자로[11], 주로 HSC/근섬유아세포, 쿠퍼 세포, 간동 내피 세포 및 간세포에 의해 합성됩니다[12]. 세 가지 TGF-β 이소형의 발현과 활성은 간의 다양한 세포에서 다르며[13, 14], 섬유성 질환에서 β2 및 β3 이소형의 데이터는 여전히 제한적입니다. TGF-β2 및 TGF-β3은 TGF-β1보다 낮은 역치로 인테그린 독립적 메커니즘에 의해 활성화될 수 있으며, TGF-β2 및/또는 TGF-β3의 억제는 섬유성 질환을 완화시킵니다[15, 16]. 그러나 섬유성 질환에서 TGF-β2를 조절하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

핵소체 인산화 단백질인 뉴클레포스민(NPM)은 증식하는 세포에서 널리 발현되며 다양한 세포 생물학적 과정에 관여합니다[17,18,19]. NPM은 증식, 분화를 촉진하고 프로그램된 세포 사멸을 억제합니다[20,21,22]. 지금까지 수행된 대부분의 연구에서는 암에서 NPM 규제 완화를 조사했으며, NPM의 높은 발현은 종양 진행과 관련이 있습니다[23, 24]. 반면, NPM과 간 섬유화 사이의 관련성은 보고되지 않았습니다.