생물막 매트릭스 구성 요소에 대한 단일 클론 항체에 의해 생물막 거주지에서 방출된 유형이 지정되지 않는 헤모필루스 인플루엔자균은 취약한 표현형을 표시합니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12959(2023) 이 기사 인용

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세균 생물막은 제거에 대한 현저한 저항으로 인해 대부분의 세균성 질병의 발병, 재발 및/또는 만성화에 크게 기여합니다. 여기에서 우리는 박테리아 DNABII 단백질(α-DNABII)에 대한 단일클론 항체에 의해 생물막 거주지에서 새로 방출된(NRel) 비형형 헤모필루스 인플루엔자(NTHI)의 향상된 민감도와 β-락탐 항생제에 의한 우선적 사멸에 대한 동역학을 조사했습니다. 이 표현형은 5분 이내에 감지되었으며 ~ 6시간 동안 지속되었습니다. β-락탐에 대한 민감성에 관여하는 것으로 알려진 유전자의 상대적 발현은 α-DNABII NTHI NRel에 의해 페니실린 결합 단백질의 일시적인 상향 조절된 발현을 보인 반면, β-락타마제 전구체의 발현은 제한적이었습니다. 산화 스트레스 중재자의 일시적인 하향 조절 발현은 활성화된 인간 PMN에 의한 NADPH 산화효소 민감성 세포내 살해에 대한 유사한 시기의 취약성을 지원했습니다. 또한, 주요 NTHI 포린의 일시적인 상향 조절된 발현은 α-DNABII NTHI NRel의 관찰된 증가된 막 투과성과 잘 정렬되었으며, 이는 또한 세 가지 추가 병원체의 NRel에 의해 나타나는 특징입니다. 이러한 데이터는 일시적이지만 매우 취약한 α-DNABII NRel 표현형에 대한 기계적 통찰력을 제공합니다. 이렇게 높아진 이해는 난치성 생물막 관련 질병을 보다 효과적으로 근절하기 위해 α-DNABII NRel 표현형에 대한 지식을 활용하도록 설계된 이 새로운 치료 접근법의 지속적인 검증을 지원합니다.

세균성 생물막은 급성 및 만성 감염1의 발병에 크게 기여할 뿐만 아니라 많은 질병의 치료에 대한 재발 및 불응에도 크게 기여합니다2. 생물막이 중요한 역할을 하는 일반적인 질병으로는 중이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 치주염, 낭포성 섬유증 등이 있습니다3,4,5. 정식 생물막 내성은 여러 요인에 기인하지만 중요한 것은 질병 해결의 관점에서 생물막 내의 박테리아는 항생제와 숙주 면역 효과기 모두에 대해 높은 내성을 가지고 있다는 것입니다6,7,8. 실제로 생물막에 서식하는 박테리아는 플랑크톤으로 성장한 박테리아에 비해 기존 항생제에 최대 1000배 더 강한 내성을 가지고 있습니다9,10,11. 또한, 생물막과 관련된 감염은 비용이 많이 듭니다. 의료 및 인체 건강 관리 비용과 관련된 생물막의 전 세계 경제적 부담은 2019년에 약 3,870억 달러인 것으로 추산됩니다12.

이러한 일반적이고 저항성이 높은 생물막 관련 질병을 효과적으로 치료하려면 새로운 전략이 필요합니다. 많은 실험실에서 이러한 목표를 향해 노력하고 있습니다13,14,15,16,17,18. 이와 관련하여 우리 연구실에서는 생물막 상주 박테리아를 보호 구조 매트릭스에서 효과적으로 방출하여 숙주 면역 효과기 및/또는 전통적인 항생제에 의해 더 쉽게 죽을 수 있도록 하는 표적화된 단일클론 항체 기반 접근 방식을 개발했습니다. 이를 위해 우리는 특히 박테리아 생물막 매트릭스의 편재적인 구조 구성 요소인 DNABII 계열로 알려진 박테리아 DNA 결합 단백질에 중점을 두었습니다. 두 개의 DNABII 단백질인 히스톤 유사 단백질(HU)과 통합 숙주 인자(IHF)는 이중 가닥 DNA에 결합하고 구부립니다. DNABII 단백질은 생물막 매트릭스 내에서 세포외 DNA(eDNA) 교차 가닥의 꼭지점에 위치하며 격자형 eDNA 비계에 중요한 구조적 지원을 제공하는 린치핀 단백질 역할을 합니다22. 다양한 인간 병원체에 의해 시험관 내에서 형성된 생물막이 천연 DNABII 단백질 또는 DNABII 단백질의 면역 보호 DNA 결합 '팁'을 모방하도록 설계된 '팁-키머' 합성 펩타이드 면역원에 대한 항체와 함께 배양될 때 유도된 평형 교대는 생물막에 상주하는 박테리아의 방출과 함께 생물막의 급속한 붕괴를 초래합니다22,23,24,25.